Neurobiología del Déficit Cognitivo

Neurobiología del Déficit Cognitivo

Dra. Marina Snitcofsky*

 

RESUMEN:

La disminución de las capacidades cognitivas está asociada a procesos de neurodegeneración que se producen tanto en el envejecimiento fisiológico como en procesos patológicos. Los cambios cerebrales degenerativos pueden evaluarse a distintos niveles: anatómico, histológico, celular y molecular. El objetivo de este trabajo es detallar las modificaciones moleculares y las alteraciones neurobiológicas que determinan el deterioro cognitivo, así como explorar las posibilidades terapéuticas. 

 

ABSTRACT:

Cognitive decline has been related to neurodegeneration processes that occur both in physiological aging, as in pathological processes. Degenerative brain changes can be assessed at different levels: anatomical, histological, cellular and molecular level. The aim of this paper is to describe the molecular changes and the neurobiological abnormalities that determine cognitive impairment, as well as to explore the therapeutic possibilities.

 

* Dra. Marina Snitcofsky

Veterinaria, Universidad de Buenos Aires.

Diploma de Honor de la Universidad de Buenos Aires

Diplomada en Medicina Interna de Caninos y Felinos, UDLA

Doctorando en Comportamiento Animal (aprendizaje y memoria), UBA

Becaria Doctoral de la Universidad de Buenos Aires marinaveterinaria@yahoo.com.ar

 

 

Se define a la cognición como el procesamiento de la información obtenida a partir de la percepción sensorial y emocional, su integración en los núcleos de la base del cerebro, la elaboración de una respuesta y la formación de una memoria. 

 

El déficit o deterioro cognitivo puede definirse como la pérdida o alteración de las funciones mentales, tales como memoria, orientación espacial y reconocimiento sensorial, conductas aprendidas (aprendizajes sociales y específicos), autorregulación y autocontroles, capacidad de adaptación a los cambios; que interfieren con la actividad normal y la interacción social del individuo afectado.

 

La disminución de la capacidad cognitiva en seres humanos ha sido asociada tanto al envejecimiento normal como a numerosos trastornos psiquiátricos como enfermedad de Alzheimer,esquizofrenia, depresión, enfermedad de Parkinson, trastorno bipolar, alteraciones del aprendizaje y la atención, retardo mental. En otras especies animales también se ha estudiado la asociación del deterioro cognoscitivo con el envejecimiento normal, y con estados patológicos tales como las demencias seniles, el síndrome de disfunción cognoscitiva o síndrome confusional, la depresión de involución, así como la evolución de otros trastornos primarios del comportamiento (ansiedad permanente, síndrome de privación sensorial, distimias). 

Semiología de la cognición:

Los procesos cognitivos pueden evaluarse a través de una completa anamnesis y de la ejecución de pruebas específicas (tareas comportamentales) que evidencien la correcta formación y evocación de memorias. 

El diagnóstico del deterioro cognitivo surge de explorar a través de la anamnesis y la observación directa del paciente, los siguientes patrones de comportamiento:

• Centrípetos:
• Comportamiento de descanso y sueño, ciclo sueño-vigilia
• Comportamiento eliminatorio
• Comportamiento alimenticio y dípsico – Comportamiento somatoestésico (de acicalado) -Centrífugos:
• Comportamiento social (interacciones, agresión)
• Comportamiento exploratorio – Cognitivos:
• Aprendizaje y memoria: aprendizajes sociales y específicos

       (entrenamiento hogareño)

• Autorregulación, autocontroles
• Reacción a estímulos, alerta mental, estado de ánimo
• Capacidad de adaptación a los cambios

 

Los estados de alteración de la cognición pueden clasificarse según el grado de severidad (leve, moderado, grave) por medio de escalas (por ejemplo la Escala de evaluación del envejecimiento emocional y cognitivo, EVEC. Pageat, P. 2000).

 

Neurobiología del envejecimiento:

Tanto durante el envejecimiento fisiológico como a consecuencia de patologías neurológicas y/o comportamentales, se producen cambios cerebrales que pueden evaluarse a distintos niveles:

 

• Nivel Anatómico:
  • Atrofia de la corteza y núcleos basales o Aumento del volumen ventricular o Adelgazamiento de los giros o Ensanchamiento de los surcos
  • Engrosamiento de las meninges

 

• Nivel Histológico:
  • Muerte neuronal: pérdida neuronal en zonas muy localizadas como corteza prefrontal, sustancia nigra, locus coeruleus e hipocampo
  • Depósitos neurotóxicos (lipofucsina) o Degeneración neuroaxonal o Infiltrado perivascular
  • Disminución de irrigación cerebral por pérdida de la integridad del endotelio de capilares
  • Placas amiloides – angiopatía amiloidea

 

 

 

• Nivel Celular:
  • Envejecimiento de las membranas celulares (plasmática y de organelas): pérdida de la fluidez, alteración en el transporte transmembrana.
  • Apoptosis y/o necrosis neuronal y glial o Pérdida de sinapsis

 

• Nivel Molecular:
  1. Disminución en la síntesis y liberación de neurotransmisores (Dopamina, Noradrenalina, Acetilcolina, Serotonina) y disminución en el número y/o función de sus neurorreceptores
  2. Excitotoxicidad
  3. Estrés oxidativo
  4. Alteración de la homeostasis iónica
  5. Alteración de enzimas involucradas en cascadas de transmisión intracelular

 

1. a) Alteración de neurotransmisores y neurorreceptores Los sistemas de neurotransmisión involucrados en la formación de memorias que se ven afectados en el envejecimiento fisiológico y en procesos patológicos que alteran la cognición, son:

 

– SISTEMA COLINÉRGICO

La acetilcolina (Ach) juega un rol fundamental en los procesos cognitivos, particularmente en la atención, aprendizaje y memoria.

 

El complejo de núcleos colinérgicos basales envía aferencias a través de dos grandes proyecciones: la vía septohipocampal, que está involucrada en procesos de memoria de trabajo (working memory) con almacenamiento de memorias de corto y mediano plazo en el hipocampo; y la vía del núcleo basal de Meynart hacia la corteza, que está involucrada en la formación de memorias de largo plazo almacenadas en la corteza.

 

Los receptores colinérgicos muscarínicos (RAChM) son metabotrópicos

(acoplados a proteína G) y poseen 5 diferentes subtipos. Los subtipos M1 y M4 estarían involucrados en fenómenos plásticos centrales que subyacen al aprendizaje y la memoria, y se los encuentra en mayor proporción en zonas como giro dentado y algunas áreas de CA1 y CA3 de la formación hipocámpica. 

 

Se ha demostrado que la disfunción colinérgica es crucial en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer y los déficits cognitivos asociados a otras enfermedades neuropsiquiátricas, en el ser humano, y en el Síndrome de Disfunción Cognoscitiva y demencias seniles en caninos y felinos. Durante el envejecimiento cerebral normal o patológico se produce una degeneración de neuronas colinérgicas del cerebro basal con la consiguiente pérdida de neurotransmisión colinérgica. 

 

Drogas anticolinérgicas como escopolamina (antagonista muscarínico no selectivo), producen deterioro cognitivo en individuos sanos, similar al de aquellos afectados por demencias seniles, mientras que drogas colinomiméticas como fisostigmina, pueden mejorar significativamente las funciones de formación de memorias.

 

La inhibición de las enzimas acetilcolinesterasas (AchE) aumenta la concentración sináptica de acetilcolina, incrementando y prolongando su acción sobre los receptores colinérgicos (RACh). Por lo tanto, los inhibidores de colinesterasas (I-AchE) actúan como agonistas indirectos sobre los receptores postsinápticos, mejorando significativamente el almacenamiento y la capacidad de evocación de memorias de largo plazo.

 

– SISTEMA GLUTAMATÉRGICO

El sistema glutamatérgico, principalmente a través de sus receptores ionotrópicos NMDA (RNMDA), está involucrado en los mecanismos de aprendizaje y memoria a nivel sináptico a través del fenómeno de LTP (Long Term Potentiation – potenciación de larga duración). Los RNMDA del hipocampo, y más específicamente aquellos que contienen la subunidad NR2B, juegan un papel fundamental en el almacenamiento y posterior evocación de memorias de tipo espacial. 

Cuando el RNMDA es estimulado, el calcio fluye a través del canal iónico hacia el interior de la célula, activando directa o indirectamente, al menos tres proteín−kinasas: 1- Calcio/calmodulina proteína kinasa II (CaMK II), Proteína kinasa C (PKC) y tirosin–kinasa; las cuales a su vez activan factores de transcripción fundamentales para la síntesis proteica requerida en el proceso de consolidación.

 

Durante los procesos de envejecimiento fisiológico o patológico del cerebro, la actividad glutamatérgica se encuentra incrementada, funcionando el glutamato como una neurotoxina que produce neurodegeneración y muerte neuronal a través de mecanismos de excitotoxicidad.

 

Las funciones del sistema glutamatérgico y sus componentes NMDA son altamente complejas, ya que moderados incrementos de la neurotransmisión glutamatérgica producen aumentos en la capacidad cognitiva, pero la sobreactivación resulta en neurodegeneración y deterioro cognitivo.  

 

El uso terapéutico de antagonistas no competitivos del receptor NMDA, como memantina, parece disminuir los efectos excitotóxicos del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. 

 

• SISTEMA DOPAMINÉRGICO

Las proyecciones del sistema dopaminérgico mesocortical son escenciales para las funciones cognitivas normales, invlucrando especialmente a los receptores D₁, cuya activación sería la responsable de la modulación de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal. Por lo tanto la caída de la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal por disminución de los inputs desde los núcleos nigroestriatales, contribuyen al déficit cognitivo (particularmente al deterioro en la memoria de trabajo). 

 

Es interesante tener en cuenta que los fármacos antipsicóticos (incluyendo los neurolépticos o tranquilizantes mayores) son antagonistas dopaminérgicos, es decir que su utilización reduce las capacidades cognitivas. 

 

El uso terapéutico de fármacos dopaminérgicos, que inhiben la enzima que degrada la dopamina (MAO-B) contribuye a mejorar las capacidades cognitivas.

 

• SISTEMA SEROTONINÉRGICO

El sistema serotoninérgico está involucrado en la modulación de procesos cognitivos. Los receptores 5HT_1A postsinápticos ditribuidos en la corteza, hipocampo, amigdala, septo lateral y núcleos del rafe, tendrían funciones motivacionales y cognitivas estimulando la liberación de acetilcolina. 

 

Los receptores 5HT_2A de las neuronas piramidales de la corteza estimulan la liberación de glutamato, y su sobreestimulación estaría vinculada a la excitotoxicidad mediada por NMDA. 

 

Los receptores 5-HT₄ se encuentran en alta densidad en el hipocampo, corteza frontal y amigdala, y estimulan la neurotransmisión colinérgica, sugiriendo un rol en funciones cognitivas. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una importante disminución en la densidad de estos receptores. 

 

• SISTEMA NORADRENÉRGICO

La noradrenalina en la corteza prefrontal ejerce su acción moduladora indirecta sobre las funciones cognitivas, principalmente actuando sobre la atención, motivación y concentración. El tratamiento con fármacos α₂adrenérgicos como clonidina ha demostrado ser útil para mejorar el desempeño cognitivo.

 

• SISTEMA GABAÉRGICO

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral y se encuentra distribuido en los núcleos de la base y la corteza. La estimulación del receptor ionotrópico GABA_A postsináptico produce la apertura del canal de cloro, cuyo influjo genera una hiperpolarización de la neurona postsináptica, impidiendo la generación de LTP.

 

Existe evidencia que sugiere que el sistema GABAérgico estaría involucrado en la disfunción cognitiva por injuria cerebral traumática o por aumento en la sensibilidad de los receptores GABA_A producto del envejecimiento y la neurodegeneración cerebral.

 

El uso de fármacos agonistas GABAérgicos como benzodiacepinas o barbitúricos tiene el mismo efecto deletéreo sobre las funciones cognitivas.

 

El tratamiento con flumazenil, un antagonista del receptor GABA_A atenúa el deterioro cognitivo.

 

 

 

 

 

1. Excitotoxicidad:

Se ha observado que la pérdida de homeostasis iónica, la depleción de reservas energéticas, los procesos de isquemia, las lesiones traumáticas, las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento, provocan despolarización excitatoria y, por consiguiente, liberación de aminoácidos excitatorios. Los aminoácidos exitatorios aspartato y glutamato actúan como potentes neurotoxinas cuando se acumulan en exceso en la hendidura sináptica (por aumento de su liberación desde la neurona presináptica o por falla en los mecanismos de recaptación neuronal y glial). Estos neurotransmisores se unen a receptores postsinápticos ionotrópicos, que están acoplados a canales de compuerta iónica (AMPA, kainato o NMDA). El receptor NMDA sería el principal responsable del proceso de toxicidad que lleva a la muerte celular a través de los siguientes mecanismos: – Despolarización excitatoria con entrada masiva de Na⁺ hacia el    interior de la célula, que a su vez arrastra Cl^– y H₂O, llevando a un    aumento del volumen celular que conduce a la lisis osmótica 

  (muerte celular por necrosis)

• Elevación del calcio citosólico por influjo de calcio extracelular a través de los canales iónicos de membrana, y por liberación desde el    retículo endoplásmico (por acción del IP₃). El calcio actúa como un    segundo mensajero que activa a una serie de enzimas    calciodependientes: fosfolipasa A₂, prote asas, endonucleasas,    óxido nítrico sintasa (NOS). Estas enzimas disparan cascadas    metabólicas que provocan daño y muerte celular por apoptosis.
• Inhibición de la síntesis proteica
• Incremento de la producción de radicales libres

 

1. Estrés oxidativo:

Los radicales libres de oxígeno: ion superóxido (O₂), hidroxilo (OH), peróxido de hidrógeno (H₂O₂), óxido nítrico (NO) y peroxinitrito (ONOO), son átomos o moléculas que presentan un electrón desapareado, que los hace altamente reactivos frente a otras moléculas como los lípidos (fundamentalmente ácidos poliinsaturados de las membranas celulares), proteínas (principalmente enzimas) o ácidos nucleicos; provocando daños oxidativos irreparables. 

 

1. Pérdida de la homeostasis del calcio:

En todas las situaciones descriptas se producen elevaciones de las concentraciones del calcio intracelular, que funciona como un mensajero capaz de desencadenar una cascada de señales químicas que activan los genes apoptóticos. 

Se ha observado que la pérdida de homeostasis iónica, la depleción de reservas energéticas, los procesos de isquemia, las lesiones traumáticas, las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento, provocan despolarización excitatoria y, por consiguiente, liberación de aminoácidos excitatorios como el glutamato.

 

1. Alteración en la señalización intracelular:

Se ha demostrado que durante la consolidación de la memoria es necesaria la regulación de la transcripción génica, mediada por factores de transcripción como CREB (Cyclic AMP Response Element Binding protein, proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) que son activados a través de cascadas de fosforilación por proteín-kinasas, como CaMKII (Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II, proteín-kinasa despendiente de calcio/calmodulina). 

 

Las fosfodiesterasas que hidrolizan al AMPc tienen un efecto positivo en varios aspectos cognitivos, incluyendo el procesamiento de información, atención, memoria y funciones ejecutivas. 

 

La alteración de las funciones enzimáticas y/o el desbalance entre enzimas proteín-kinasas como CaMKII (que fosforilan y acivan a los factores de transcripción) y fosfatasas (que desfosforilan e inactivan a dichos factores), contribuye a la disminución de la eficiencia en la formación de memorias.

 

 

POSIBLES BLANCOS TERAPÉUTICOS:

 

Los blancos terapéuticos a nivel molecular se basan en la modulación de neurorreceptores pre y postsinápticos, disminución del daño oxidativo, activación o inhibición de segundos mensajeros y modificaciones genéticas.

 

• Modulación de neurorreceptores:

 

SISTEMA DE NEUROTRANSMISIÓN	DETERIORO COGNITIVO  (SDC, Alzheimer)	POSIBLE TRATAMIENTO	EJEMPLOS
Colinérgico	Déficit de acetilcolina (ACh) Disminución número de receptores (RAChM, especialmente subtipo M1) en corteza e hipocampo	Inhibidores de acetilcolinesterasa (I-AChE)   Agonista selectivo M1 > M4	Fisoestigmina Galantamina Donepezilo   Xanomelina
Glutamatérgico	Exceso de glutamato: excitotoxicidad	Antagonistas NMDA   Agonista alostérico del sitio de Gly en el RNMDA	Memantina   ACPC
Dopaminérgico	Déficit de dopamina (DA) y mayor actividad MAO-B	Inhibidores de la MAO B (IMAOB)	Selegilina
Noradrenérgico	Déficit de noradrenalina (NA) Alteración funcional de receptores α y β	Agonistas adrenérgicos centrales	Modafinil Adrafinil
Serotoninérgico	Déficit de serotonina (5HT) Disminución número de receptores pre y postsinápticos	Antagonistas 5HT1 presináptico   Antagonistas 5HT2A   Agonistas serotoninérgicos	ISRS     Mianserina   Buspirona
GABAérgico	Hipersensibilidad de receptores	Antagonistas GABAA	Flumazenil

 

• Disminución del daño oxidativo y por isquemia:

 

• Neuroprotectores: Neuroesteroides, como dehidroepiandrosterona

  (DHEA) y alopregnanolona, han sido implicados en neuroprotección – Antioxidantes: Vitaminas C y E, ácidos grasos Omega-3 (DHA), Ginkgo     biloba 

• Vasodilatadores cerebrales (Nicergolina)
• Inhibidores de la agregación plaquetaria: Metilxantinas como la Pentoxifilina y Propentofilina (que también disminuye la producción de     radicales libres y la liberación de glutamato)

 

• Modulación de segundos mensajeros:

 

Acción sobre kinasas, fosfatasas y fosfodiesterasas

 

• Modificaciones genéticas: Terapia génica

 

La terapia génica es una estrategia terapéutica basada en la modificación del repertorio genético o genoma de determinadas células somáticas, mediante la inserción de ácidos nucléicos exógenos a través de vectores virales, destinada a tratar enfermedades tanto hereditarias como adquiridas. Mediante esta técnica se puede lograr:

• Sobreexpresión de receptores: por ejemplo aumento de la expresión en corteza prefrontal e hipocampo, de RNMDA que contienen la subunidad NR2B (que es la responsable de la inducción de LTP en la región CA1 del hipocampo dorsal)
• Aumento en la síntesis de determinadas proteínas: por ejemplo kinasas (CaMKII)
• Aumento en la expresión de factores de transcripción: por ejemplo CREB, que regula la transcripción de proteínas necesarias para la consolidación durante la formación de memorias y la plasticidad sináptica.
• Bloqueo de la expresión de moléculas: por ejemplo Calcineurina

 

 

 

Los avances en Neurociencias y el desarrollo de técnicas complejas de Biología Molecular ponen en evidencia las modificaciones orgánicas y los mecanismos fisiopatológicos de los trastornos de comportamiento. La aplicación de nociones de Neurociencias a la Medicina Veterinaria permite, además de profundizar nuestros conocimientos sobre dichos trastornos, dar un respaldo científico a la Etología Clínica, demostrando el origen médico innegable de las enfermedades comportamentales. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Publicación de resúmenes (varios autores) del “Symposium on Brain           aging and Related Behavioral Changes in Dogs”, Orlando, USA,         2002